Spinal muskelatrofi (SMA) är ett sällsynt genetiskt tillstånd som försämrar en persons förmåga att kontrollera muskelrörelsen. De flesta typer av SMA diagnostiseras hos spädbarn, men tillståndet börjar ibland i vuxen ålder.
Det finns för närvarande inget botemedel mot SMA, men Food and Drug Administration (FDA) har nyligen godkänt flera nya behandlingar för både typ 1 och typ 2 SMA, inklusive innovativa genterapier, med många fler potentiella behandlingar i horisonten.
SMA-typer
Mutationer i SMN1-genen orsakar SMA. Antalet kopior av en annan gen, känd som SMN2, påverkar tillståndets svårighetsgrad. SMN1 och SMN2 ger instruktioner för att göra ett protein som kallas survival motor neuron (SMN).
SMN behövs för att upprätthålla motorneuroner, cellerna som överför signaler från hjärnan och ryggmärgen, berättar för muskler att dra ihop sig och låta kroppen röra sig.
Symtom på SMA inkluderar:
- svaga armar och ben
- oförmåga att stå eller sitta upp utan stöd
- andningssvårigheter
Beroende på antalet kopior av SMN2 som en person har finns det flera olika typer av SMA.
Typ 1 SMA
Människor med typ 1 SMA har vanligtvis bara två SMN2-gener.
Typ 1 SMA är den vanligaste och allvarligaste typen av SMA. Symtom av typ 1 SMA, även känd som Werdnig-Hoffmans sjukdom, tenderar att börja under de första 6 månaderna efter födseln.
Livslängden för barn med denna typ av SMA var ungefär 2 år. Utsikterna förbättras dock på grund av nyare behandlingar. Nu kan barn som diagnostiserats med denna typ av SMA överleva i ett antal år.
Typ 2 SMA
Människor med typ 2 eller mellanliggande SMA har vanligtvis tre eller flera SMN2-gener. Symtom av typ 2 SMA börjar vanligtvis när ett barn är mellan 7 och 18 månader gammalt.
Mindre vanliga typer
SMA av typ 3, även kallad SMA, eller Kugelberg-Welander-sjukdomen, är en mindre allvarlig form av SMA. Symtom börjar vanligtvis efter 18 månaders ålder.
Symtom på typ 4 eller vuxenutbrott, SMA börjar vanligtvis i tidig vuxen ålder, oftast efter 35 års ålder.
Det finns också andra, mindre vanliga former av SMA som orsakas av mutationer i andra gener.
Forskning och kliniska prövningar
Forskning för nya behandlingar för SMA pågår.
Många forskare tror att det krävs en kombination av behandlingar för att ge mest nytta.
För närvarande undersöks en mängd olika mekanismer. Dessa inkluderar:
Korrigera SMN1-genen
Läkemedelsföretaget Novartis tillverkar onasemnogen abeparvovec-xioi (Zolgensma), ett intravenöst läkemedel som är avsett att behandla SMA hos barn under 2 år.
Företaget studerar ett liknande läkemedel som skulle levereras intratekalt (injiceras i vätskan som omger ryggmärgen). Denna leveransmetod kan göra detta behandlingsalternativ tillgängligt för äldre SMA-patienter.
Forskare undersöker också användningen av ny DNA-redigeringsteknik som heter CRISPR / Cpf1 för att konvertera SMN2-genen till en SMN1-liknande gen. Denna forskning är i ett tidigt skede, men det kan potentiellt resultera i botemedel om det visar sig vara effektivt som en behandling hos människor.
Modifiera SMN2-gener
Novartis arbetar också med ett läkemedel som heter branaplam (LMI070), som syftar till att öka mängden funktionellt SMN-protein som SMN2-genen producerar. Medlet studeras nu i små fas I- och fas II-studier på spädbarn med typ 1 SMA.
Shift Pharmaceuticals utvecklar ett läkemedel som heter E1v1.11, som syftar till att behandla alla typer av SMA genom att använda en persons eget genom för att öka produktionen av SMN-protein.
E1v1.11 är en antisenseoligonukleotid (ASO) som för närvarande testas på djur.
Inriktning på muskelfunktion
Cytokinetics och Astellas Pharma utvecklar reldesemtiv, en snabb skelettmuskel troponinaktivator (FSTA) som tros leda till en ökning av skelettmuskulaturens förmåga att dra ihop sig.
Agenten har redan visat lovande resultat för dem med typ 2, typ 3 och typ 4 SMA i en klinisk fas II-studie.
Apitegromab, som Scholar Rock utvecklade, förbättrar muskeltillväxt genom att hämma aktiveringen av en muskeltillväxthämmare som kallas myostatin.
Detta läkemedel syftar till att förbättra motorisk funktion hos personer med SMA. En fas II proof-of-concept-test pågår hos personer med typ 2 och 3 SMA. En interimsanalys av försöket har redan visat potentiella fördelar, och mer data förväntas släppas i år.
Biogen, tillverkaren av nusinersen (Spinraza), utvecklar också BIIB110 (ActRIIA / B-ligandfälla). Detta medel hämmar både myostatin och relaterade faktorer som kallas aktiviner. Det är för närvarande i fas I-utveckling.
Det är viktigt att notera att inriktning på muskeln inte fixar det underliggande genetiska problemet som orsakar SMA. Därför är läkemedel som förbättrar muskelfunktionen mer benägna att användas i kombination med andra terapier som verkar på SMN-generna.
Skydd av motorneuroner
Motorneuroner är nervcellerna som försämras hos personer med SMA. Forskare vill hitta nya terapier som förhindrar att motorneuroner blir dysfunktionella.
Dessa typer av terapier, om de lyckas, kommer sannolikt att användas i kombination med andra läkemedel som behandlar det underliggande genetiska problemet i SMA.
Nuvarande behandlingsalternativ
Tre läkemedel har godkänts för SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza godkändes av FDA 2016 för att behandla alla former av SMA hos barn och vuxna.
Det är en antisense-oligonukleotid som fungerar genom att öka produktionen av SMN-proteinet i full längd och administreras intratekalt (injiceras i vätskan som omger ryggmärgen) som en engångsbehandling.
Spinraza visade sig vara fördelaktigt hos cirka 40 procent av patienterna med typ 1 infantil SMA som fick det.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, godkänt 2019, är en genterapi som är godkänd för att endast behandla barn under 2 år med SMA. Med detta medel levererar en viral vektor en funktionell human SMN-gen till motorneuronerna.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi godkändes av FDA 2020 för att behandla SMA hos patienter i åldrarna 2 månader och äldre. Det är en SMN2-skarvningsmodifierare med liten molekyl som administreras oralt.
Andra behandlingar
Flera andra terapier kan hjälpa till med muskelsvaghet och förbättra oberoende för dem med SMA, inklusive:
- sjukgymnastik
- arbetsterapi
- rehabilitering
- hjälpmedel, såsom hängslen, ortoser och rullstolar
Syn
Tidpunkten är avgörande när det gäller SMA-behandlingar. Studier har visat att många nya behandlingar fungerar bäst innan barn börjar få symtom, eller så snart efter diagnos som möjligt, jämfört med dem som väntar på att börja behandlingen.
Nya behandlingar som godkänts under de senaste åren har erbjudit personer med SMA förbättringar i motorisk funktion och förlängd livstid för dem med de allvarligaste formerna av SMA.
Även om det för närvarande inte finns något botemedel mot SMA pågår viktig forskning. När forskare lär sig mer om genredigering och andra tillvägagångssätt för att behandla de underliggande genetiska orsakerna till SMA, kommer sannolikt scenariot att förändras snabbt.
