Diasom: Fader-son utvecklar Nanotech för att förbättra insulineffektiviteten

Bob Geho hänvisar till sig själv som en ”leverevangelist” när det gäller att förbättra diabetesvården. Det beror på att han är på ett heligt uppdrag för att få insulin att absorberas bättre i kropparna av PWD (personer med diabetes), med hjälp av nanoteknik som riktar sig mot det organet.

50-åringen från Cleveland, OH, råkar också leva med typ 1 själv, diagnostiserad under college i början av 90-talet. Det var ett livsförändrande ögonblick som inte bara förändrade hur han tänkte på sin egen hälsa utan också satte honom på en karriärväg inom medicinsk vetenskap som hans far hade banat inför honom.

Idag är han VD för Cleveland-baserade startup Diasome Pharmaceuticals, som utvecklar nanoteknik känd som HDV (förkortning för Hepatocyte Directed Vesicles), som skulle injiceras som ett insulin-tillägg eller sväljas som ett piller. Det skulle fästas vid insulin och orsaka att läkemedlet absorberas bättre i leverns metaboliska celler (snarare än muskler eller fett) innan det släpps tillbaka i blodomloppet.

Kort sagt, den här leverinriktade föreningen kan vara en spelväxlare för hur insulin fungerar - för även om läkemedlet uppenbarligen räddar liv är det en enorm utmaning att fylla i doseringen, fylld med gissningar och risker. Det är välkänt att injicerat insulin inte fungerar tillräckligt snabbt i kroppen, så Diasomes produkt kan vara en revolutionerande fix.

"Revolutionen som måste hända, och som jag ser oss som en framkant för, är ett behov av denna typ av (mer exakt och förutsägbar) insulinbehandling", säger Geho. ”Det är i allmänhet inte väl förstått varken inom läkemedelsindustrin eller i rutinmässig klinisk praxis varför insulin inte fungerar i levern som det borde, och vi tror att detta skulle förändra den dagliga insulinbehandlingen dramatiskt. Vi vill vända upp och ner hela den här saken. ”

Far och son tacklar diabetesforskning

Geho drömde aldrig att han skulle följa i fotspåren till sin berömda medicinska forskarfader, Dr. W. Blair Geho. Hans pappa gick in i medicinska skolan i början av 60-talet och togs under vinge av den stora farmakologen Dr. Earl Sutherland Jr., som vann ett nobelpris 1971 för sitt arbete med proteinkemi och var en del av teamet som identifierade ”mysteriet protein av glukagon ”på 70-talet.

Studera under Sutherland lärde sig den äldre Geho grunden för kunskap som han skulle fortsätta använda för att utveckla leverspecifikt insulin år senare. Geho gick med i Procter & Gamble på 60-talet och hjälpte till att bygga företagets forskningsavdelning, som hans son säger gav honom mer insikt i kroppens kemiska process än de som arbetar direkt i Pharma på grund av P & G: s forskning om Crest-tandkräm, som grävde in i benmetabolism. Under P&G ledde Blair Geho också utvecklingen av Didronel, det första bisfosfonatläkemedlet som godkänts för human användning, och Osteoscan, det första benbildningsmedlet.

Blair Geho hade ingen personlig koppling till diabetes, förutom familjemedlemmar med typ 2, men hans forskning ledde honom på vägen för leverspecifikt insulin. I början av 90-talet fortsatte han med att starta tech-startup SDG Inc. i Cleveland som ett sätt att fortsätta sitt arbete med att utveckla tekniker för att förbättra insulintillförseln hos diabetiker.

Precis vid den tidpunkten i början av 90-talet studerade hans son Bob musik och planerade att bli orkesterledare (efter en handelshögskola, som han gick in i som ett "fallback" om musik inte skulle uppnås). Men en rutinmässig fysisk ledde till en typ 1-diagnos, och det första samtalet efter att ha träffat sin egen läkare var till sin far. Från och med den tiden blev diabetes hans värld - personligen och professionellt. Det har nu gått 26 år.

"Min far började precis med SDG och fortsatte sin odyssey med att skapa en insulinterapi, så jag åkte dit och blöt på fötterna ... resten, som de säger, är historia", säger Geho. "Jag hoppade fartyget från musikvärlden och blev väldigt fascinerad av (min fars) inställning och den typen av diabetesforskning."

De två har varit på en gemensam väg sedan dess, vid rodret för flera nystartade företag som alla siktar på samma mål: att få denna HDV oral och injektionsinsulinbehandling genom forskningsfaserna och ut på marknaden. Det 1994-skapade SDG-holdingteknikföretaget är nu på sitt 25: e år, och far-son-teamet grundade också tillsammans Diasome Pharmaceuticals, nu på sitt 15: e år. Efter en nedåtgående period där de tyst har arbetat med såväl vetenskap som finansiering, gick Bob Geho tillbaka som VD och direktör för Diasome för några år sedan och hans far tjänar nu som Chief Science Officer.

Deras uppdrag har inte förändrats och Geho berättar att de kommer närmare än någonsin tidigare.

Konceptet bakom diasomen

Verkligen är begreppet HDV-teknik (Hepatocyte Directed Vesicles) ganska enkelt att förstå: att få insulin att fungera i din kropp som det ska, som det gör i dem utan diabetes.

Som Geho uttrycker det: ”Varför kan vi injicera dubbelt så mycket insulin som ett friskt, icke-diabetiker, men ändå ha höga blodsockernivåer? Eftersom insulin inte fungerar som det ska i kroppen. ”

Detta illustrerar behovet av terapi utöver att bara få in insulinet i våra kroppar, säger han.

Hos dem utan diabetes utlöser mat insulin från bukspottkörteln, men det går först in i levern, där cirka 65% av glukosen lagras. Men för oss PWD används det subkutana insulinet vi tar först av fett- och muskelceller och inte levern. Så när vi tar insulin vid tiden för en måltid, i stället för att levern lagrar så mycket som två tredjedelar av glukosen vi äter, går nästan allt genom levern och in i blodet. Endast hepatocyterna i levern kan både lagra och sedan släppa glukosen, men det är inte vad som händer med det insulin vi använder.

Tänk på det som ”streetlight-effekten” - där någon står under en gatubelysning på natten och letar efter sina nycklar eller ett tappat mynt, kvarter från var de faktiskt tappade det; någon frågar varför de inte söker närmare var den tappades, och sökaren svarar: "Bättre ljus här." Det motsvarar vad som händer med HDV och insulin, säger Geho; levern är mörkret och insulin kommer bara inte dit för att fungera effektivt. Snarare går det bara till var ljuset är och PWD: erna hoppas att det fungerar.

Geho pekar på senaste resultatdata från Jaeb Center och T1D Exchange som visar dystra resultat om hur få personer med diabetes som faktiskt uppfyller sina A1C- eller utfallsmål. Med HDV kan de hjälpa till att skina lite mer ljus i de mörka områdena och hjälpa insulinet att fungera bättre, säger han.

Medan deras HDV-teknik genomgår kliniska prövningar kan visionen för en produktprototyp innebära några olika alternativ:

• Diasome kan marknadsföra HDV för patienter att lägga i injektionsflaskan eller pennan som de använder i steg om 20 nanometer. HDV-nanopartiklarna skulle fästa vid insulinet och låta en viss del av det, när det injiceras i kroppen, gå in i PWD-levern. Ingenting om insulinstrukturen skulle förändras, så det är helt enkelt ett tillägg för de livsuppehållande läkemedel vi redan använder varje dag.

• Den HDV-lösningen kan säljas direkt i förpackningen med befintliga insulinprodukter, så att patienter kan lägga i pennor, ampuller eller pumpkassetter när de är redo. Men det är mer troligt att det säljs som en separat produkt, eftersom insulinutvecklare kanske inte är intresserade av att koppla det med sina produkter.

• Eller om partnerskap uppnåddes med insulinproducenterna Lilly, Novo och Sanofi, kan det finnas ett sätt att lägga till HDV i dessa insulinprodukter under produktionsprocessen, som en ingrediens som gör deras insuliner mer effektiva.

• Diasome utvecklar också en oral kapselform, som innehåller fem enheter av HDV-insulinmolekylerna.

"Det är nästan en alarmerande enkel idé", säger Geho. "Ingen annan i insulinvärlden tittar på en leverinriktad måltidsinsulinbehandling, och det lämnar Diasome ute - eventuellt på egen hand."

En stor insulintillsyn?

Som typ 1 själv är Geho tacksam för insulinerna vi har idag, men absolut inte nöjda.

”Nu älskar jag att kunna injicera 15 minuter före en måltid, snarare än längre gånger innan det. Jag uppskattar det och älskar vad dessa företag ger oss för att göra det. Men det är en fruktansvärd produkt från en daglig aspekt. Du kunde verkligen inte designa en sämre produkt. Det är anledningen till att vi finns, för att förändra det och utveckla en teknik som gör att vårt insulin kan förstå glukosmetabolismen. ”

Geho säger till och med att nya, snabbare injicerbara insuliner - inklusive Novos snabbare verkande Fiasp - står inför samma utmaning eftersom de inte löser problemet med att gå in i levern. Inhalerat insulin som Afrezza är lite annorlunda djur, eftersom det går in i lungorna snarare än levern, säger han.

Men han kan inte riktigt förstå varför den här levervägen hittills har ignorerats.

"På en viss nivå borde människor vara upprörda eftersom insulinföretagen inte berättar för oss den här historien", säger Geho. ”Varje gymnasieelever lär sig att levern lagrar glukos, men av någon anledning verkar Pharma-insulinproducenterna inte inse det. Det är förbryllande. ”

Medan Pharma-jättarna Lilly och Novo har övergivit sina egna leverinriktade insulinterapier, fortsätter det att finnas en hel del intresse för forskningsområdet, säger han.

JDRF-stöd för insulin- och leverstudier

Så varför har inte Diasome gått snabbare under de senaste fem åren? Geho påpekar att det har skett en hel del förändringar och ”utökat tänkande” i insulinvärlden. Detta har fått hjälp av JDRF: s T1DFund, som grundades 2015 för att minska klyftan mellan vetenskapliga framsteg och kommersiella lösningar.

År 2017 tog investeringsfonden Diasomes forskning som ett av sina projekt, som har startat deras kliniska studier de senaste åren. En del av det handlar också om att se bortom A1C i klinisk forskning, så att andra resultat som minskad hypoglykemi och Time In Range (TIR) ​​också kommer att undersökas när de utvecklar denna HDV-insulinbehandling.

"Vi försöker vara så framåtblickande som möjligt", säger Geho.

Hittills har Diasome slutfört tre humana kliniska studier av sin HDV-nanotek i PWD med typ 1:

• Fas 2 "Bra till stor" dubbelblindad multicenterstudie som jämförde injicerad HDV tillsatt till snabbverkande insulin (lispro) kontra lispro ensam hos 42 patienter med A1C-nivåer vid baslinjen mellan 6,9% och 7,9% under sex veckors dosering.

• Fas 2 "Insulinpump" dubbelblindad crossover-studie som jämförde injicerad HDV tillsatt till lispro jämfört med lispro ensam hos sju personer på kontinuerlig subkutan insulininfusion under tre veckor.

• Fas 2b "InSulin Liver Effect" (ISLE-1) dubbelblindad multicenterstudie som inkluderade 176 patienter och jämförde injicerad HDV tillsatt till lispro kontra lispro ensam under sex månaders dosering.

Framöver är mer forskning på gång och redan igång:

• Den första typ 1 PWD har registrerats i en klinisk fas 2-studie, känd som "OPTI-1-studie", som tittar på doseringsvägledning för HDV-injektioner. Det är en sexmånadersstudie som startade i mars 2019 och förväntas registrera 60 personer. Här är ett pressmeddelande om den studien.

• Om allt går som planerat förväntar sig Diasome att arbeta med FDA under 2019 för att slutföra fas 3 kliniska prövningsprotokoll, och de kan börja i början av 2020. Om så är fallet hoppas han att ha HDV-tillsatser på marknaden 2022.

Vetenskapen och konceptet är mycket spännande, liksom uppdraget: att få varje enhet insulin att fungera bättre med kroppens normala metaboliska system - vilket gör alla insuliner effektivare och mycket säkrare. Det kommer säkert att bli intressant att se Diasome och denna HDV-terapi gå vidare!

Åh, och har Geho fortfarande någon musik i sitt liv?

Han skrattar och berättar att alla fyra av hans barn spelar piano, men för det mesta är musik nu ett strikt personligt sätt att rensa huvudet när det behövs. Huvudorkestern han dirigerar idag handlar om insulinterapi, och förhoppningen är att det visar sig vara för Diabetesgemenskapen vad Mozart var för musikvärlden.